[FPI2019] Sistemas de transporte específico basados en carbohidratos

Para su uso terapéutico, un ácido nucleico necesita un transportador que lo proteja y lo condense, previniendo su degradación en el medio extracelular y facilitando la internalización en células. Por otra parte, el mismo ácido nucleico tiene que liberarse del trasportador en el interior celular para ejercer su función. Los virus pueden hacer estas funciones de manera muy eficiente, pero para los vectores novirales supone un reto considerable. Un aspecto importante a la hora de imitar a los virus es que sus cápsides están constituidas por un único o sólo unos pocos tipos de subunidades idénticas ensambladas a partir de proteínas anfifílicas perfectamente definidas. El carácter monodisperso de las proteínas de las cápsides y su preorganización exacta son probablemente responsables del éxito evolutivo de los virus. Paradójicamente, estos aspectos no se han considerado generalmente en el diseño de vectores no-virales, favoreciendo materiales polidispersos, formulaciones multicomponentes y motivos conformacionalmente poco definidos en aras de una mayor simplicidad. Existe, por tanto, una necesidad urgente de desarrollar vectores molecularmente bien definidos, susceptibles de modificaciones químicas mediante métodos que garanticen la pureza diastereomérica y adecuados para estrategias orientadas a la diversidad molecular.

La propuesta pone el énfasis en estructuras (macro)moleculares que cumplan estos requisitos, habilitando una estrategia de evolución racional. La incorporación de elementos de preorganización permitirá controlar el co-ensamblaje reversible con ácidos nucleicos y la topología de los nanocondensados resultantes. También se incorporarán módulos para optimizar la capacidad de atravesar membranas, el reconocimiento de receptores específicos y la liberación controlada. Conseguir esto manteniendo al mismo tiempo la pureza diastereomérica es posible gracias a los avances en síntesis macromolecular de precisión. De esta manera, será posible realizar estudios de relación de estructura-actividad para la optimización del vector, probablemente la limitación más importante en este campo. Los solicitantes son conscientes de que igualar a los virus en términos de eficacia de transfección en un horizonte de tres años no es un

objetivo realista. Sin embargo, independientemente del potencial para superar las limitaciones de los virus en cuanto a riesgos, costes y tamaño del ácido nucleico transportable, los virus artificiales pueden desempeñar funciones que aquellos no pueden, por ejemplo el transporte simultáneo de un gen y un fármaco. Para alcanzar una prueba de concepto, nos centraremos en: (i) plataformas basadas en
ciclodextrinas, trehalosa, ciclotrehalanas y PAMAM; (ii) reacciones click y reacciones regioselectivas eficientes para la multiconjugación; (iii) interacciones electrostáticas, hidrofóbicas, receptor-huésped y aromáticas para programar la auto-organización jerarquizada del vector y controlar la topología de los agregados; (iii) componentes sensibles al pH o fotoconmutables para el control espaciotemporal de la liberación de la carga; (iv) (neo)glicoligandos y (neo)glicopéptidos para la direccionalización; células de hepatocarcinoma y de
glioblastoma como modelos para evaluar el potencial en terapias anticáncer.