[FPI2019] Enfermedad de Huntington y otras enfermedades del Sistema Nervioso Central

En proyectos anteriores hemos detectado alteraciones en el procesamiento del ARN (splicing alternativo y poliadenilación citoplásmica) en la  enfermedad de Huntington (EH). Respecto al splicing, hemos encontrado alteraciones en el factor SRSF6 que correlacionan con splicing aberrante y patogénico de las proteínas asociadas a microtúbulos Tau y MAP2 (Fernández-Nogales et al. Nature Medicine 2014; Cabrera & Lucas Brain Pathol 2017). Nuestro análisis aún no publicado de RNAseq de pacientes y modelos de EH, ha identificado un patrón de splicing aberrante que afecta a muchos genes asociados a neurodegeneración. Además, hemos realizado un análisis scan-motif que ha identificado Rbfox1 y U2AF65 como los factores de splicing (SFs) candidatos a ser los principales causantes del patrón aberrante. Aquí proponemos caracterizar el estado de Rbfox1 y U2AF65 en el estriado de EH y explorar su potencial relevancia patogénica mediante la corrección de sus alteraciones en ratones modificados genéticamente.
En cuanto a la poliadenilación por las CPEBs (cytoplasmic polyadenylation element binding proteins), hemos encontrado aumentados los niveles de CPEB1 y disminuidos los de CPEB4 en los cerebros de pacientes de EH y modelos animales EH y que los ARNm regulados por la CPEB4 abarcan la mayoría de los genes de susceptibilidad al autismo, lo cual nos llevó al inesperado descubrimiento de CPEB4 como mediador clave en la biología del autismo (Parras et al. Nature 2018). Nuestro análisis aún sin publicar de gene ontology de los genes con poliadenilación alterada en la EH desveló un enriquecimiento en genes relacionados con enfermedades neurodegenerativas -incluidos muchos responsables de formas mendelianas de neurodegeneración- lo cual sugiere relevancia patogénica. Proponemos por tanto explorar también la relevancia patogénica de la alteración de las CPEBs mediante su corrección en ratones modificados genéticamente.