’Mi reto es descubrir por qué una célula se transforma en cancerosa’

¿Cómo a partir de una sola célula puede llegar a formarse un ser humano? Este sigue siendo uno de los grandes misterios de la ciencia. A desentrañarlo dedica buena parte de sus energíasÁngela Nieto, investigadora en el Instituto de Neurociencias de Alicante, centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández de Elche. Las largas jornadas en el laboratorio le llevaron a descubrir, hace ya más de 20 años, unos genes que tienen un papel esencial en este proceso. Al activarse durante la formación del embrión, los llamados genes Snail permiten ‘viajar’ a millones células que irán formando los tejidos y órganos del futuro individuo. Pero, en algunas ocasiones, estos genes vuelven a activarse cuando la persona ya es adulta, ocasionando diferentes patologías y posibilitando, por ejemplo, la expansión de las células cancerígenas. Nieto y su equipo buscan las claves para detener este proceso. Su trabajo se sitúa en la ciencia básica, sin la cual “el conocimiento no existiría para aplicarse”, subraya. Convencida de que se puede y se debe compaginar la investigación con la divulgación, esta científica echa en falta más periodistas especializados en ciencia. “Queremos que haya tanto periodistas que sean un poco científicos como científicos que se hagan periodistas”, resume.

Ángela Nieto trabaja en el Instituto de Neurociencias de Alicante, centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández de Elche / Universidad Miguel Hernández de Elche

Eres bióloga del desarrollo, ¿en qué consiste exactamente tu trabajo?

Uno de los misterios en biología es cómo, de una sola célula, el cigoto –la unión de los gametos masculino y femenino–, se puede formar un individuo completo, un ser humano o de otra especie. Eso es todavía un gran misterio. Sin embargo, desde la segunda mitad del siglo XX ha habido grandes avances en la biología del desarrollo, que estudia los mecanismos por los cuales se genera un individuo. Una faceta muy importante es la morfogénesis: cómo las células de los embriones van a ir formando los distintos órganos. En muchos casos éstos se forman en el lugar donde nacen sus células, pero a veces las células viajan porque su misión está en otra parte del cuerpo. Es lo que llamamos migración. Nosotros llevamos más de 20 años trabajando en identificar los mecanismos que dotan a las células de esa capacidad de movimiento.

Son las ‘células viajeras’ de las que hablas en algunas de tus charlas.

Sí, las llamamos así en términos de divulgación porque lo que hacen fundamentalmente es un viaje. La pregunta es: ¿Qué procesos ponen en marcha a estas células viajeras? También es interesante encontrar los mecanismos que dicen a las células viajeras dónde y cuándo tienen que detenerse y terminar su viaje. Por eso nuestro grupo de investigación se llama Movimientos Celulares en fisiología y en patología. En fisiología, porque intentamos averiguar los mecanismos por los que el embrión genera las distintas estructuras de tejidos y órganos…

Que permiten pasar progresivamente de una célula a un individuo completo.

Exactamente. Estudiamos la transformación del cigoto en un individuo adulto. Nos dedicamos más a la parte del desarrollo embrionario, que es cuando se generan los órganos y los tejidos. Muchos tienen unas células que vienen de lejos. El viaje que realizan desde su lugar de origen hasta el destino final está determinado por un comportamiento celular que se debe a la activación de unos genes concretos que tuvimos la suerte de identificar hace más de 20 años.

Estás hablando de los genes Snail, que serían los responsables de que las células se empiecen a mover y se produzca la migración.

Efectivamente. Son responsables de convertir a una célula inmóvil, la que está en el lugar inicial, en una célula móvil. Esa conversión se debe a un proceso que se llama transición epitelio-mesénquima. Las células mesenquimáticas tienen ya capacidad de movimiento y también capacidad invasiva, es decir, pueden ir degradando el medio que encuentran en su camino a base de secretar sustancias, y eso les facilita el viaje.

Así que los genes Snail tendrían un papel esencial en desencadenar el proceso que permite que se forme el individuo.

Absolutamente. De hecho si están defectuosos, si no funcionan o sufren mutaciones, el embrión se muere. El individuo necesita todos esos tejidos y órganos, y si las células no viajan a los lugares donde se tienen que formar, obviamente el embrión no puede progresar. Son tan eficientes que cuando han terminado su trabajo se ‘apagan’. Cuando las células llegan a su destino, el programa se desactiva. Esto es muy importante.

Esto nos lleva a la segunda parte de tu investigación, relacionada con las patologías que se generan cuando los genes fallan y vuelven a ‘encenderse’ cuando el individuo es adulto.

Sí. Es lo que llamamos reactivación de programas embrionarios. La naturaleza utiliza estos genes para producir los movimientos celulares y cuando las células llegan a su destino el programa se apaga. En el adulto no hay grandes movimientos de células epiteliales (sí los hay de otros tipo de células como las del sistema inmune, por ejemplo). Las células epiteliales han formado los órganos y tienen apagado el programa de movimiento. Pero en algunos contextos patológicos se produce una reactivación de los genes Snail, que vuelven a hacer lo mismo que hacían en el embrión, solo que ahora no va a ser beneficioso sino nocivo.

¿Es esa reactivación la que desencadena patologías como el cáncer?

No tanto el cáncer en el sentido de la formación de un tumor primario, que es independiente de la activación de estos genes, sino más bien la diseminación del cáncer por el desprendimiento de células cancerosas de ese primer tumor para formar otros nuevos. Ahí ya podemos hablar de la metástasis, es decir, de los tumores secundarios que aparecen en distintas partes del cuerpo. El tumor primario aparece en un órgano concreto, causando cáncer de páncreas, de riñón o de hígado, por ejemplo, y las células tumorales, que son oportunistas, aprovechan mecanismos que brinda la naturaleza para activar estos genes que se pusieron en marcha para formar el embrión. Los reactivan para movilizar células y poblar distintos órganos del cuerpo. Por eso los pacientes presentan a veces metástasis.

¿Podríamos afirmar que una serie de células tumorales se descontrolan, empiezan a moverse porque los genes Snail se ‘encienden’ y así se extiende el cáncer?

Sí. Un paciente oncológico avanzado con un carcinoma –un cáncer de origen epitelial; se trata de tumores sólidos y son los que más se conocen– presenta un tumor primario y luego otros secundarios en diferentes sitios; eso es lo peligroso. Ya lo dijo Joan Massagué en su famosa frase: “Más del 90% de las muertes asociadas al cáncer se deben a la metástasis”. Y la aparición de metástasis se debe a la diseminación del tumor desde el primario a otros lugares del cuerpo formando tumores secundarios. Para eso se reactiva ese programa embrionario de movilización de células que nosotros estudiamos.

 ¿Qué otras patologías puede provocar la reactivación de los genes Snail en edad adulta?

Hemos visto la reactivación de estos genes en distintos contextos patológicos, por ejemplo con la fibrosis, que implica una acumulación masiva de matrices extracelulares en órganos. Las células de algunos órganos empiezan a secretar sobre todo colágeno y eso va a generar fibras fuera de las células. Así aparece la fibrosis, un proceso degenerativo que lleva al fallo del órgano. Si las células del hígado, el riñón o el pulmón no pueden funcionar para su misión, y se puede desencadenar el fallo orgánico que conduce a la muerte.

¿Qué sucede antes? Afirmas que esta reactivación de los genes se produce en determinados contextos patológicos. ¿Es la reactivación de los genes Snail la que desencadena la enfermedad o existe previamente una patología que provoca la reactivación?

La reactivación de este programa embrionario es una vertiente más de patologías complejas como el cáncer o la fibrosis. Por ejemplo, en el cáncer ocurren muchas cosas: una pérdida de la regulación de la división celular que hace que las células crezcan de forma descontrolada; hay inestabilidad cromosómica que produce anomalías en el material genético de las células hijas; y existe una capacidad de malignizar, que significa convertir un tumor benigno en otro maligno capaz de producir células que se van a diseminar. Esa es la vertiente en la que trabajamos y donde hemos visto la reactivación de los genes Snail. No es que ocurra la reactivación y luego haya cáncer; hay un tumor y en la progresión de ese cáncer sucede la reactivación. Con la fibrosis sucede algo parecido. Estos genes se reactivan en respuesta a un daño. Un caso frecuente es la obstrucción urinaria, que produce muchos efectos en las células, como falta de oxígeno, y origina una gran reacción inflamatoria. Esto produce un descontrol de las células y la reactivación de los genes. Al contrario que en el cáncer, donde las células empiezan a diseminarse, en este caso las células no activan el movimiento pero sí un programa de desdiferenciación celular; es decir, recuperan algunas de las características embrionarias. Al perder su diferenciación, el órgano, por ejemplo el riñón, deja de funcionar, porque sus células ya no funcionan como células renales.

Serían variables diferentes de la reactivación de los genes Snail.

Sí. Las células embrionarias son inicialmente muy indiferenciadas, por tanto pueden responder casi a cualquier cosa. Con las células cancerosas sucede lo mismo; han sufrido tantos procesos de descontrol celular que pueden responder casi a cualquier estímulo. En la fibrosis hablamos de una célula que ya es adulta y diferenciada, para la que naturaleza utiliza mucha energía con el fin de mantenerla con una función determinada. Esta célula en principio no es competente para responder a cualquier cosa que suceda a su alrededor. Solo en el caso de un daño continuo, como la inflamación crónica que comentaba, pierde esos mecanismos de control y se pueden reactivar los programas embrionarios. Entonces se desdiferencia, deja de funcionar como lo que es y se produce el fallo orgánico.

¿En qué punto está ahora mismo la investigación acerca de estos genes y su comportamiento?

Intentamos entender los mecanismos íntimos por los que estos procesos funcionan. Esto no es un capricho. Solo si conocemos bien cómo funcionan, podremos entender cómo atacarlos cuando funcionan mal. Por eso decimos que hay que invertir en investigación básica; si no, el conocimiento no existiría para aplicarse. El interés final es el bienestar y el progreso, y en definitiva cómo ayudar a estos pacientes. Cuando encontramos esta reactivación de programas embrionarios en el cáncer, vimos que debíamos prevenirla para que no se desprendieran células del tumor primario y evitar así la metástasis.

			"Al mirar las convocatorias de los programas europeos, te das cuenta de que no hay mucho espacio para la investigación básica y son un poco cortoplacistas"

El objetivo es evitar la diseminación de las células porque, volviendo a Massagué, eso acabará ocasionando el 90% de las muertes.

Así es, pero a lo largo de los años hemos aprendido otra cosa interesante. Obviamente, si conseguimos impedir la salida de células del tumor primario, evitaremos su diseminación. Pensábamos que este proceso de salida de células cancerígenas era bastante tardío; primero se producía el tumor, luego crecía y después comenzaban a salir las células para poblar otros territorios. Ahora sabemos que no es así. El desprendimiento de células del tumor primario puede ser muy temprano, incluso anterior a la detección del tumor. Prácticamente todos los pacientes oncológicos tienen células tumorales circulantes en su torrente sanguíneo. Por eso parece que llegaríamos siempre tarde a parar el desprendimiento. Lo que tenemos que hacer es impedir que las células cancerosas aniden en otros órganos del cuerpo y formen los tumores secundarios. Cuando las células embrionarias llegan a su destino apagan el programa, se paran y forman el órgano. También en el cáncer, las células del tumor primario viajan por el organismo, salen del torrente sanguíneo y van a colonizar otros órganos donde formarán nuevos tumores. Para formarlos también apagan el programa, lo inhiben igual que los embriones, porque si no las células seguirían en movimiento. Si en esas condiciones tratamos al paciente con un inhibidor de este proceso de movimiento, en lugar de impedir la metástasis haríamos lo contrario: favorecerla. Es al revés…

			"La ciencia te da la oportunidad de ver cosas que nunca nadie antes ha visto, y de utilizar ese conocimiento para el bienestar y el progreso de la humanidad. A mí no se me ocurre nada mejor"

¿Habría que conseguir entonces que esas células tumorales sigan moviéndose?

Evidentemente, lo mejor es que no haya células moviéndose en ningún sitio, pero es mejor que continúen moviéndose a que se paren y formen un tumor en otro órgano. Estamos en ese punto, intentando ver cuáles son las señales que emiten los órganos distantes y les dicen a las células que se queden y que aniden allí y formen otro tumor. Estas señales son las que tenemos que anular.

Antes has subrayado la importancia de la ciencia básica. Las actuales políticas de ciencia, no solo en España sino también en la Unión Europea, están más orientadas a la aplicación y a la obtención de resultados a corto plazo. También se habla mucho de ciencia ‘con’ y ‘para’ la sociedad, y eso de alguna manera implica priorizar las demandas sociales, lo que margina a la ciencia básica, ligada a resultados a largo plazo. ¿Qué opinas de esta deriva?

Efectivamente, es así. Yo soy una investigadora de ciencia básica. Para nosotros es decepcionante cómo se utilizan los conceptos de forma errónea. Al mirar las convocatorias de los programas europeos, te das cuenta de que no hay mucho espacio para la investigación básica, y efectivamente parecen un poco cortoplacistas. Cuando como científica leo ‘retos de la sociedad’, pienso que lo que estamos haciendo es un reto de la sociedad. Resolver los problemas que la ciudadanía demanda, en mi caso en términos de salud, significa descubrir por qué una célula que era normal se transforma en cancerosa. Si no conocemos los mecanismos que hay detrás, no podremos inhibirlos. Podremos tener cuidados paliativos o mejorar la atención al paciente, de lo que también habría que hablar porque se está deteriorando la atención y el sistema de salud. Pero el trabajo de los científicos tiene que ir más allá. Se trata de encontrar soluciones. Para mí eso es lo que la sociedad está demandando, y para lograrlo tenemos que entender las razones de la patología, no solo sus consecuencias.

			"El trabajo de los científicos tiene que ir más allá. Se trata de encontrar soluciones. Y para lograrlo tenemos que entender las razones de la patología, no solo sus consecuencias"

¿Habría que explicar mejor estas implicaciones a la sociedad?

Sin duda. Eso es una asignatura pendiente en algunos países y España es un ejemplo. En Inglaterra hay una tradición de discusión científica y una cultura científica más alta, en parte también porque ha habido mejor periodismo científico. Aquí muchos periodistas se especializan en asuntos tan relevantes como la economía, pero ¿cuántos hay de referencia dedicados al periodismo científico? Los hay y son excelentes, pero son muy pocos.

También te parecerá escaso el espacio que dan los medios a la ciencia.

Claro, una cosa va con la otra. Si hay no sé cuántas páginas diarias dedicadas a deportes y solo media página a la semana dedicada a ciencia, sencillamente los puestos de trabajo y la formación correspondiente de los profesionales irán en consonancia.

Parece que das mucha importancia al papel de los medios de comunicación a la hora de divulgar la ciencia.

Por supuesto. Pero no excluyo nuestra responsabilidad. En el Instituto de Neurociencias hacemos muchas actividades de divulgación: jornadas de puertas abiertas, la Semana de la Ciencia, la Semana Internacional del Cerebro, recibimos visitas de colegios… Solemos hacer demostraciones experimentales con los chavales. Esto es muy importante porque ellos pueden ser los científicos del futuro.

Al hablar de la divulgación científica podemos contemplar varias vertientes: por una lado, la mera transmisión de los contenidos, es decir, las investigaciones, a la sociedad; por otro, la enseñanza del método científico desde la escuela; y en tercer lugar el despertar las vocaciones científicas entre niños y niñas y jóvenes, que enlazaría con lo que acabas de decir. ¿Cuál te parece más relevante?

Creo que es una conjunción de cosas. Una cosa es divulgar, que es una obligación que tenemos los científicos. En general, la investigación se basa en fondos públicos que proceden de los impuestos, este es el caso del CSIC. Los ciudadanos tienen completo derecho a saber qué se hace con su dinero. Hay otra parte que consiste en fomentar las vocaciones científicas explicando cuál es la misión de los científicos y cuál es el impacto de sus descubrimientos en la sociedad del futuro. Y la otra es forjar en la forma de pensar de los niños un método científico. Hay que separar esto. La divulgación debe entenderse como la comunicación por parte de la comunidad científica de sus hallazgos; esto se puede hacer a nivel profesional, a través de las revistas científicas internacionales, o divulgando al público en general los conocimientos y los resultados de las investigaciones. Luego está lo que en inglés se denomina advocacy, que es explicar a la gente para qué sirve lo que hacemos, cómo se hace y fomentar las vocaciones.

¿Se puede compaginar la investigación de primer nivel con la divulgación?

No solo se puede, debe hacerse. Pero por muy especializada que esté la sociedad del siglo XXI, el científico sigue teniendo que hacer un poco de todo. En España, por el contexto socioeconómico, hay que hacer un esfuerzo brutal para casi todo y nos tenemos que ocupar de más cosas porque hay menos personal de apoyo que en otros lugares. Entre eso y la participación en comités de evaluación de pares y en tribunales, tu jornada acaba siendo interminable. Si además eres mujer, peor. Tampoco hay formación adecuada para hacer divulgación de nuestro trabajo. Casi nadie aprende en la escuela no ya el método científico, sino a hablar en público, que es otra asignatura pendiente, imagínate… Nos falta ese nexo. Además de los periodistas científicos, también es necesario otro puesto de trabajo intermedio que está empezando a aparecer: el de alguien que trabaja en los centros de investigación, que está al día de todo lo que se hace allí y que se lo transmite no solo a los medios de comunicación, sino también a las empresas potencialmente interesadas en desarrollar y aplicar los descubrimientos. No estoy hablando de periodistas estrictamente, sino de científicos que decidan dedicar su carrera a esto, el perfecto puente entre los investigadores y la sociedad y la empresa.

Te has referido a la falta de divulgación de la ciencia en nuestro país. Diferentes encuestas y estudios ponen de manifiesto un déficit de cultura científica en la ciudadanía. Por ejemplo, la última encuesta de percepción social de la ciencia de la FECYT señala que un 25% de la población cree que el sol gira alrededor de la Tierra, o que el 30% piensa que los humanos convivieron con los dinosaurios.

Claro, la cultura científica en España está fatal. Pero esto es un problema de contenidos, de educación escolar. Estamos viviendo un deterioro del sistema educativo, eso también es preocupante.

Algunos de tus colegas perciben cierto alejamiento de la figura del científico respecto a la ciudadanía, frente a otras sociedades en las que el quehacer diario del investigador es conocido a través de programas y series de televisión.

Claro, aquí hay poquísimos programas. Por ejemplo, Redes, ¿a qué hora lo ponían? Igual que el último programa de La 2, Órbita Laika. Afortunadamente tuvo mucho éxito y parece que tienen asegurada la segunda temporada. Tampoco hay muchos profesionales. Antonio Martínez Ron está en todas partes, ya no da más de sí… Son cuatro los que se dedican a esto, y lo que queremos es que haya tanto periodistas que sean un poco científicos como científicos que se hagan periodistas, como Javier Sampedro, que hizo su tesis doctoral en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa en Madrid.

Si tuvieras que explicar a estudiantes interesados en dedicarse a la ciencia cómo es tu día a día, ¿qué les dirías?

Algo muy simple. Primero, que trabajar en investigación científica no es aburrido ni imposible, incluso en este país. También les diría que no es fácil, pero que tiene compensaciones que no tienen otros trabajos. La ciencia te da la oportunidad de ver cosas que nunca nadie antes ha visto, y de utilizar ese conocimiento para el bienestar y el progreso de la humanidad. A mí no se me ocurre nada mejor. La vida de un científico no es fácil en términos de tiempo libre, exige mucha dedicación, hay que viajar y a veces la familia sufre, pero ofrece grandísimas posibilidades de satisfacción intelectual y personal. Yo puedo decir que tengo amigos en más de 20 países, y eso es un privilegio.

Te has adelantado a la última pregunta. ¿Hasta qué punto es complicado compaginar la carrera científica con la vida familiar?

Depende de la posición que ocupes, del tipo de familia que tengas y del momento de tu vida. También es verdad que esto no es un trabajo individual, sino en equipo. ¿Es sacrificado? Sí. ¿Es más difícil para las mujeres? Mucho más, porque la sociedad no está preparada para la conciliación.