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Asedio a las células madre, el septo y el cerebelo

Equipos del CSIC escudriñan el cerebro para buscar las claves de la especialización de las células y las funciones del septo lateral y el cerebelo para obtener conocimiento que se aplique en diagnósticos y terapias

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Investigadores del CSIC menores de 50 años lideran laboratorios que estudian nuevas aproximaciones para desentrañar piezas clave del cerebro, el sistema biológico más complejo que existe, con cerca de 100.000 millones de neuronas o células nerviosas.  Sus investigaciones se centran en el estudio de los mecanismos que regulan la generación de distintos tipos de neuronas y en las funciones de dos estructuras claves para el funcionamiento del cerebro

Células especializadas

El cerebro es un órgano extremadamente bien afinado por millones de años de evolución. La necesidad de desempeñar actividades cada vez más complejas dio lugar a cerebros no solo con más neuronas, sino también cada vez más especializadas. De este modo, las células madre o troncales del embrión han de interpretar de múltiples formas el manual de instrucciones contenido en todas las células del cuerpo (el genoma o ADN) hasta dar lugar a cada uno de los diversos tipos de células del cerebro (neuronas y células gliales) que ejercen funciones especializadas.

Este camino de especialización celular es muy complejo y delicado, y cualquier alteración (o mutación) puede desembocar en enfermedades del neurodesarrollo. Por eso el equipo de la genetista Nuria Flames, del Instituto de Biomedicina de Valencia, estudia detenidamente cómo se desarrollan los mecanismos genéticos de esta precisa especialización celular. Para ello combinan modelos de ratones y un tipo de gusano milimétrico (el nematodo Caenorhabditis elegans), que contiene un genoma regulador (aquel con la información que dice a cada célula qué tipo tiene que ser) 50 veces más pequeño que el de los seres humanos. A pesar de su simplicidad este nematodo genera más de 100 tipos de neuronas diferentes durante su desarrollo.

“Queremos entender cómo un único genoma que es compartido por todas las células del organismo es ‘decodificado’ de forma específica para generar los distintos tipos de neuronas presentes en nuestro cerebro”, explica Flames. “Es decir, cómo durante el desarrollo embrionario, una neurona que ha de madurar sabe específicamente qué genes del genoma ha de activar”, detalla. “En este proceso son muy importantes los factores de transcripción, unas proteínas que se unen al ADN no codificante el genoma regulador) y pueden regular la expresión de genes específicos. 

En el laboratorio de la doctora Flames buscan entender las reglas fundamentales, o principios, que usan los organismos para generar diversidad neuronal. “Al tratarse de procesos tan básicos, esperamos que muchos de estos principios estén conservados entre nematodos y mamíferos”, expone la investigadora. Para ello deben comprender cuáles son los factores de transcripción que participan en esta función y los mecanismos que se usan para decodificar las secuencias del ADN regulador.

Es de vital importancia conocer cómo funciona el ADN no codificante. “De hecho, la mayor parte de las mutaciones asociadas a enfermedades, incluidas las del sistema nervioso, se encuentran en regiones del genoma no codificantes, probablemente afectando los niveles de expresión de genes, sin embargo, como no entendemos bien cómo funciona el genoma regulador no podemos asignar significado biológico a la mayoría de estas mutaciones”, expone la investigadora.

Circuitos que regulan la agresividad

El equipo del investigador Félix Leroy indaga en las bases neurales del comportamiento social. En concreto, estudia dos regiones que podrían tener una función clave en la agresividad social. Por un lado, Leroy halló que una zona del hipocampo denominada CA2, que interviene en la codificación de la memoria social, ejerce una intensa proyección sobre el área del septum lateral, que está asociada a la agresividad social. “A partir de este conocimiento, estudio cómo la región hipocampal CA2 regula la agresividad”, explica Leroy. “El comportamiento agresivo está modulado por un núcleo del hipotálamo, y hemos descubierto que la región CA2 acentúa la actividad de dicho núcleo, aumentando la agresividad, mediante un circuito desinhibitorio del área septal lateral.”

Leroy ha puesto el foco en el área del septum lateral porque es el candidato idóneo para jugar un papel clave en la regulación de comportamientos motivados, como la satisfacción de necesidades fisiológicas y sociales. “Es muy probable que integre las señales corticales para regular la actividad del hipotálamo y los núcleos subcorticales que controlan los comportamientos motivados”, indica Leroy. “Conocer cómo se integran estas señales es fundamental –añade el investigador– porque cualquier disfunción del circuito entre el septum y la corteza puede conducir a comportamientos sociales alterados, un rasgo indicativo de muchos trastornos psiquiátricos”.

El cerebelo, un actor secundario en ascenso

El cerebelo es una región del encéfalo situada en la parte posterior del cerebro que se ha asociado tradicionalmente a funciones motoras como la coordinación y precisión de los movimientos. Pero el cerebelo podría desempeñar otras funciones asociadas a la cognición, el lenguaje y la emoción, y sus disfunciones podrían dar lugar a trastornos del neurodesarrollo.

El cerebelo es el objetivo del equipo del investigador Juan Antonio Moreno-Bravo, del Instituto de Neurociencias. “Estudiamos los mecanismos reguladores básicos que subyacen a la formación y función de los circuitos cerebelosos”, detalla. Para estudiarlos, están desarrollando modelos animales con alteraciones en el desarrollo del cerebelo para observar cómo afectan a la función global del cerebro. 

“Esperamos poder entender si dichas lesiones del cerebelo alteran de forma remota la corteza cerebral durante el desarrollo y si el funcionamiento anómalo de esta región deriva en algunos de los principales déficits asociados a trastornos como los del espectro autista, entre otros”, añade.

“En definitiva, queremos comprender la contribución del cerebelo en el conjunto del funcionamiento del cerebro, tanto en el desarrollo normal como en los trastornos del neurodesarrollo”, concluye Moreno-Bravo. 

Esther M. García Pastor/ CSIC Comunicación

comunicacion@csic.es

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