[FPU2019] Mecanismos moleculares de la neurodegeneración

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología progresiva del cerebro con efectos devastadores y con una prevalencia en continuo aumento. La forma mas común de EA, de inicio tardío, tiene un origen multifactorial con mecanismos patogénicos todavía poco conocidos y complejo.  Sus signos más característicos son la acumulación de placas amiloides (PA) y de ovillos intra-neuronales, la presencia de neuroinflamación y la pérdida de sinapsis y neuronas.  Debido a la acumulación de péptidos Aß en el cerebro, la mayoría de los ensayos clínicos realizados se han basado en monoterapias dirigidas en gran parte a neutralizar, de una forma u otra, el péptido Aß. Desafortunadamente estos ensayos no han tenido el éxito esperado y por lo tanto es urgente identificar nuevos causantes de la enfermedad y nuevos enfoques terapéuticos. Debido al origen multifactorial de la EA, seria plausible que estos enfoques combinaran fármacos dirigidos a múltiples dianas o bien identificaran factores que actúen simultáneamente en los diversos procesos que se encuentran alterados en la patología. En nuestro laboratorio, hemos identificado uno de estos factores, llamado Secreted Frizzled Related Protein 1 (SFRP1), una proteína pequeña y secretada que actúa como regulador negativo de la actividad de la metaloproteasa ADAM10, cuya disfunción es considerada una posible causa de EA. De hecho, la larga lista de sustratos de ADAM10 incluye proteínas implicadas en los procesos patológicos más destacados de la EA (acumulación de péptidos Aß, activación microglial crónica y pérdida de plasticidad sináptica).

En apoyo a la implicación de SFRP1 en la patogénesis de la EA, hemos demostrado que los niveles de expresión de SFRP1 están significativamente aumentados en la corteza de pacientes con EA, presentando una correlación positiva con la progresión de la enfermedad. SFRP1 se acumula en las placas amiloideas y se une al péptido Aß promoviendo sus conformaciones más tóxicas. Por lo contrario, la inactivación génica de Sfrp1 o la infusión de un anticuerpo que neutraliza su función en ratones modelos de EA reducen la generación de péptidos Aß, el número de PA yla neuro-inflamación, y además previenen la aparición del deterioro cognitivo normalmente presentes en los ratones EA. Estudios de sobreexpresión de Sfrp1 en cerebro en animales silvestres indican que Sfrp1 promueve la activación crónica de la microglia e induce disfunción sináptica. En base a todos los datos expuestos, nos proponemos explorar 1) si Sfrp1 es un desencadenante de la enfermedad, y por lo tanto 2) evaluar si la neutralización de SFRP1 representa una vía terapéutica para ralentizar la EA actuando sobre múltiples frentes y 3) a través de qué mecanismos moleculares ejerce su efecto patogénico.  

Para ello, utilizaremos modelos murinos que sobre-expresan de Sfrp1 en cerebro y modelos de EA donde aplicaremos distintos abordajes bioquímicos e immuno-histológicos, así como ensayos de comportamiento.