Inmunoterapia, enseñar al cuerpo a defenderse del cáncer

Uno de los tratamientos más prometedores contra el cáncer es la inmunoterapia. Consiste en utilizar el sistema inmunitario del paciente para que reconozca y combata las células tumorales, sin dañar los tejidos sanos. “Al igual que el sistema inmunitario nos defiende de numerosos patógenos, podría defendernos de cánceres, para mantenerlos bajo control, y si no puede curarlo, por lo menos podría cronificar el cáncer para que no progrese”, augura el investigador Santos Mañes, del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC)

El equipo de Mañes busca formas de debilitar las células tumorales para que la defensa inmunitaria sea más eficaz. Como su grupo, en el CSIC, varios equipos estudian cómo reforzar la respuesta inmunitaria del propio paciente para enfrentarse al cáncer. Esta nueva terapia pronostica un futuro esperanzador, aunque todavía requiere mucha investigación básica.

El investigador Esteban Veiga, también en el CNB-CSIC, ensaya procedimientos para reforzar los linfocitos del sistema inmunitario para atacar el tumor con mayor eficacia. Veiga apunta que una terapia celular prometedora es la conocida CAR-T. Son linfocitos que tienen la capacidad de acabar con el cáncer al colocárseles una molécula artificial con la que son capaces de reconocer el tumor. En síntesis, se le instala un anticuerpo recombinante en su superficie para dirigirlo al tumor y eliminarlo.

Veiga explica que “esta terapia ha funcionado muy bien para diferentes linfomas, en tumores líquidos, pero no contra los tumores sólidos, quizás porque en ellos se genera un microambiente que realmente potencia lo que se conoce como ‘agotamiento’ de los linfocitos inducido por los tumores”. Es decir, las células cancerígenas de los tumores sólidos consiguen ‘vencer’ a los linfocitos.

“Una terapia celular prometedora consiste en colocar un anticuerpo en la superficie del linfocito para dirigirlo al tumor y eliminarlo”, destaca Veiga.

El equipo que dirige Veiga ha descubierto un grupo de linfocitos que activa una respuesta capaz de destruir tumores. “Nosotros somos capaces de ‘entrenar’ a un tipo de linfocitos denominados T CD4⁺, paradigma de lo que se conoce como inmunidad adaptativa. Estos linfocitos son capaces de capturar bacterias, aunque de una manera muy particular, por transfagocitosis”, indica. El contacto con algunas bacterias “entrena” a los linfocitos T CD4+, que adquieren nuevas habilidades, comportándose como células presentadoras de antígenos.

Los linfocitos T CD4⁺, entrenados con bacterias, también son capaces de activar de una manera diferencial a los linfocitos T CD8⁺ vírgenes. A la larga, estos acaban enriqueciéndose en una población de linfocitos T CD8⁺ de memoria central que son los más resistentes a ese ‘agotamiento’ inducido por los tumores y se cree que pueden ser más eficientes frente los tumores sólidos.

“Estamos generando bacterias que contienen antígenos tumorales conocidos como neoantígenos. Con esas bacterias entrenamos a los linfocitos T CD4⁺ que activan a los linfocitos T CD8⁺, buscan al tumor (que expresa estos neoantígenos) y lo destruyen. Hemos visto que esta terapia funciona muy bien en modelos animales de melanoma agresivo y líneas de cáncer de colon. Ahora estamos intentando comprender por qué son tan buenas estas células presentadoras de antígenos entrenadas con bacterias”, explica Veiga.

Una terapia revolucionaria

Desde que el estadounidense James Allison, del hospital M.D. Anderson de Texas, y el japonés Tasuku Honjo, de la Universidad de Kioto, ambos inmunólogos, recibieron el Premio Nobel de Medicina de 2018 por sus investigaciones y descubrimientos de la terapia del cáncer mediante la regulación del sistema inmunitario, el potencial de la inmunoterapia y sus expectativas para mejorar el tratamiento tumoral han crecido exponencialmente. Sin embargo, como advierte Mañes, pese a que la inmunoterapia ha supuesto una revolución en el tratamiento y mejora de numerosos tumores en los últimos siete-ocho años, las primeras herramientas de la inmunoterapia, anticuerpos dirigidos contra receptores que se expresaban en la superficie de las pruebas tumorales, datan de hace un cuarto de siglo. Por ello, aún es necesario investigar.

Veiga califica de “revolucionaria” la inmunoterapia porque ha permitido en la oncología el tratamiento de tumores hasta ahora intratables. Una de esas primeras herramientas inmunoterapéuticas fue utilizar anticuerpos contra un receptor llamado HER-2 que se sobreexpresa en algunos subtipos de cáncer de mama. Hasta entonces tenía muy mal pronóstico.

Colonia de células tumorales. / IIB

Sirva como ejemplo un caso publicado en 2018 en la revista Nature Medicine. Una mujer de 49 años con cáncer de mama metastásico, completamente desahuciada, sin ninguna opción de tratamiento, terminó sanando por completo tras recibir un tratamiento que, en síntesis, consistió en extraer linfocitos de uno de los tumores de la paciente, identificar aquellos activos contra las células cancerígenas, multiplicarlos en un laboratorio y transfundirlos en un mayor número a la paciente para atacar de este modo su tumor. Una terapia llamada transferencia adoptiva de TIL, por sus iniciales en inglés, (tumor infiltrated lymphocytes), que ha generado esperanza y en la que se eligen estos linfocitos infiltrantes en tumor por su capacidad de reconocer proteínas específicas de las células tumorales, los neoantígenos.

Sin embargo, Mañes y Veiga son cautos. Recuerdan que no todos los pacientes responden positivamente a estos tratamientos. La tasa de respuesta es aún muy baja y no supera el 30%, por lo que el esfuerzo de la ciencia se encamina a encontrar nuevas inmunoterapias.

Reactivar las células para atacar los tumores

Una de las inmunoterapias que más éxito están teniendo se basa en los ‘checkpoints inhibitors’, o inhibidores de los puntos de control inmunológicos, anticuerpos que básicamente inmovilizan los puntos de control inmunológico, es decir bloquean la desactivación de un tipo de células que se llaman linfocitos citotóxicos capaces de matar células tumorales.  De este modo, permiten que estas células se activen para atacar a los tumores.

“La principal función de los checkpoint inmunológicos es mantener bajo control a las células autoreactivas que han escapado de los mecanismos de tolerancia central, impidiendo así que el sistema inmune destruya nuestros propios tejidos”,e xplica Mañes. “De hecho, en ratones deficientes en estos puntos de control se generan procesos de autoinmunidad severos”, añade. “Es decir, los checkpoints tienen una función fisiológica muy importante, que es usurpada por los tumores para progresar”, detalla Mañes.

“El sistema inmunitario podría defendernos de los tumores o cronificarlos y que no progresen”, explica Mañes 

En las respuestas inmunes frente a patógenos estos puntos de control, al activarse, “apagan” la acción de las células citotóxicas y ayudan a evitar que las respuestas inmunitarias sean excesivas. Los tumores y el microambiente tumoral usan esta inhibición para evitar que las células citotóxicas acaben con las células cancerosas, en el citado proceso de ‘agotamiento’ de las células citotóxicas inducido por los tumores. Si, en cambio, se bloquea la acción de estos puntos de control, se elimina al menos parcialmente ese ‘agotamiento’ y las células citotóxicas extinguen mejor las células cancerosas.

En resumen, estos ‘puntos de control inmunológicos’ -como por ejemplo PD-1 o CTLA-4-, inducen señales de desactivación a las células inmunes de tal manera que al bloquear esos receptores negativos son capaces de reactivar la función de esas células inmunes para poder eliminar esos tumores. Las terapias que bloquean estos ‘puntos de control inmunológicos, liberan los "frenos" del sistema inmune y por lo tanto aumentan la capacidad de las células citotóxicas de destruir células tumorales. Ahí radica el éxito de estas herramientas.

Una plataforma online identificadora de antígenos

Otro aspecto importante en la inmunoterapia son los biomarcadores. Muchos investigadores están inmersos en encontrarlos para definir qué pacientes se van a beneficiar más o menos de la inmunoterapia. El equipo de Esteban Veiga trabaja en una plataforma para identificar antígenos hacia lo que se conoce como medicina personalizada. “Buscamos la máxima especificidad para que el paciente tenga el menor número de efectos secundarios. Lo conseguiremos cuando encontremos antígenos específicos para el tumor de cada paciente”, precisa.

En esa línea, y en colaboración con otro investigador del CSIC, Carlos Óscar Sánchez Sorzano, y la profesora de la Universidad Carlos III de Madrid, Arrate Muñoz Barrutia, este equipo está generando una plataforma que será de libre acceso. En la misma se introducirán datos secuenciales de un tumor, y los algoritmos que ellos están generando predecirán posibles neoantígenos y de esta forma, de una manera rápida, simple y económica se podrán identificar unos antígenos que se encuentran únicamente en ese tumor.

El investigador Santos Mañes en su laboratorio del CNB. / César Hernández

Por ahí también pasa el futuro de la inmunoterapia en lo que a esta plataforma en concreto se refiere. Pasar de esos estudios en ratones a cánceres humanos. Tomar de un paciente oncológico una muestra de su tumor, secuenciarla, compararla con tejido sano, introducir todos los datos en la plataforma online y predecir posibles neoantígenos presentes en ese tumor. A partir de ahí, generar bacterias, entrenar las propias células del paciente y en unas dos semanas tener preparada su terapia.

El investigador Santos Mañes también pone el acento científico en los biomarcadores. “No tenemos biomarcadores que nos permitan predecir qué pacientes van a responder de una manera positiva o negativa, de forma completa o solo parcial a la inmunoterapia”, apunta.  “Y así, la única opción es administrar inmunoterapia y ver qué pasa porque, ¿cómo se sabe si funciona o no?, pues únicamente al apreciarse una disminución en el tamaño del tumor”, añade.

Cómo funciona SOD3

En un trabajo dirigido por el propio Santos Mañes y Emilia Mira, también investigadora del CSIC en el CNB-CSIC se ha hallado un nuevo biomarcador que predice la eficacia de la inmunoterapia en cáncer de colon. Este estudio ha revelado la importancia de una proteína, Superóxido Dismutasa 3, denominada SOD3, cuyo cometido sencillamente es eliminar el anión superóxido, un agente oxidante muy potente.

“SOD3 hace que el tumor sea menos agresivo de tal manera que las células inmunes sean capaces de ejercer su actividad antitumoral. Esta proteína, que en condiciones fisiológicas se expresa bastante en nuestros tejidos, es una enzima que se secreta al espacio extracelular y controla el estrés oxidativo. En la mayoría de los tumores hay un silenciamiento de SOD3 de forma que sus niveles en los tumores son muy bajos”, expone Mañes.

La proteína SOD3 puede ser un biomarcador porque cuanto mayor sean sus niveles, mayor será la infiltración inmune en el tumor y, por tanto, un mayor control inmunológico. “Nosotros observamos que el 95% de los pacientes con niveles altos de proteína SOD3 en sus tumores no volvían a padecer la enfermedad tras someterse a cirugía, mientras que un 40% de los que tenían niveles bajos de SOD3 sufrieron una recidiva del tumor antes de pasar cinco años tras la cirugía. La supervivencia era mayor en los primeros pacientes”, revela el investigador del CNB-CSIC.

"Si somos capaces de aprender cómo el tumor regula negativamente la respuesta inmune, tendremos una gran herramienta contra el cáncer", comenta Mañes.

El equipo científico de Santos Mañes ha dado un paso más en su investigación. En un trabajo posterior han descubierto una vía molecular que explica el comportamiento de SOD3. Al aumentar una proteína llamada laminina Alfa 4, que forma parte de la membrana basal del endotelio, permite que ésta sea más permisiva a la infiltración de los linfocitos T citotóxicos, encargados de eliminar a las células tumorales.

La cuestión que se han formulado estos investigadores es qué pasa con otras lamininas, con otras proteínas del endotelio vascular porque lo mismo que la Alfa 4 permite esa infiltración de linfocitos, hay otra laminina que se llama Alfa 5 que lo que hace es inhibir esa entrada de linfocitos.

“Nos hemos preguntado qué sucede con esos tumores que tienen alto nivel de SOD3 con esta otra laminina y lo que hemos comprobado es que SOD3 no sólo aumenta la Alfa 4 sino que disminuye la Alfa 5 porque SOD3 atenúa la respuesta inflamatoria del endotelio en el microambiente tumoral. Al disminuir la respuesta inflamatoria del endotelio se favorece un estado de normalización de la vasculatura del tumor que permite la infiltración de los linfocitos  y mejora  la respuesta del sistema inmune contra los tumores”, explica Mañes

Conocer mejor los tumores

“Si somos capaces de aprender cómo el tumor regula negativamente distintos aspectos de la respuesta inmune para prevenir que el sistema inmune lo elimine; si fuéramos capaces de aprender todos esos mecanismos y estar preparados para manipularnos, tendríamos una herramienta maravillosa contra el cáncer que son nuestras propias células inmunes”, considera el investigador.

El uso de las propias defensas inmunitarias contra el cáncer podría lograr un día que el cáncer se convirtiese ‘solo’ en una enfermedad crónica. Pero para llegar a eso, hay que conocer mejor los mecanismos que utiliza el tumor y disponer de buenos biomarcadores que nos permitan decir qué mecanismos están operando en qué tumores, qué tumores son sensibles a determinadas inmunoterapias y no a otras”, resuelve Santos Mañes.

Una esperanza que pasa, al menos a corto plazo y según los dos investigadores del CNB-CSIC, por la mezcla de tratamientos y terapias. La combinación de las dos terapias inmunológicas (refuerzo de los linfocitos y debilitamiento de las células tumorales) y a su vez éstas con tratamientos como la quimioterapia y la radioterapia. “Es importante combinar terapias, abordar el cáncer desde varios frentes para evitar que busque una vía de escape. El tumor está en constante evolución y cuantos más tratamientos se apliquen y combinen, el éxito será mayor”, concluye Esteban Veiga.

Jesús García Rodrigo / CSIC Comunicación