Una proteína amiloide esencial para formar recuerdos sufre cambios con el envejecimiento que deterioran la memoria

Un estudio internacional con participación del Instituto de Química Física Blas Cabrera (IQF) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha descubierto que Orb2, una proteína amiloide funcional esencial para formar recuerdos, cambia progresivamente su estructura con el envejecimiento, lo que contribuye al deterioro de la memoria. Los investigadores comprobaron además en moscas de la fruta que recuperar en Orb2 rasgos estructurales propios de etapas juveniles que se pierden con la edad mejora la memoria. El trabajo se ha publicado en Cell.

Tradicionalmente, los agregados amiloides se han asociado con enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer o el párkinson. Sin embargo, algunas proteínas también forman estructuras amiloides funcionales, necesarias para procesos biológicos normales. Es el caso de Orb2, una proteína que participa en la consolidación y persistencia de la memoria a largo plazo. En general, los resultados muestran que la forma tridimensional que adoptan las proteínas, así como la capacidad de cambio de las diferentes estructuras que forman cuando se agrupan entre sí, están estrechamente relacionadas con su función bioquímica y, en el caso de Orb2, con la memoria.

Uno de los avances más transformativos del estudio es la reconstrucción de la evolución estructural de los agregados de Orb2 durante la vida adulta de la mosca Drosophila melanogaster. Hasta ahora, la mayoría de los estudios estructurales de amiloides habían proporcionado imágenes estáticas de determinadas conformaciones, sin permitir reconstruir cómo se reorganizan a lo largo de la vida de un organismo ni relacionar estas transformaciones con sus consecuencias fisiológicas.

Aunque los resultados se han obtenido en Drosophila y todavía será necesario determinar si mecanismos semejantes operan en mamíferos, la investigación abre nuevas perspectivas para comprender la relación entre estructura proteica, función neuronal y pérdida de memoria. Se trata, por tanto, de un trabajo transformativo y con amplia relevancia en el campo de la neurodegeneración y la agregación de proteínas.

Pérdida de memoria

La pérdida progresiva de memoria es una de las manifestaciones más comunes del envejecimiento cerebral, pero los mecanismos moleculares que la desencadenan todavía no están claros. Esta investigación internacional liderada por Rubén Hervás Millán, de la Universidad de Hong Kong (HKU), con la participación de Javier Oroz, investigador principal del grupo PLASTIMORF del Instituto del IQF-CSIC, muestra que la proteína Orb2, esencial para la formación de recuerdos a largo plazo, experimenta una transformación estructural progresiva durante el envejecimiento que compromete su función y va deteriorando la memoria.

Es la primera caracterización estructural de la evolución de un amiloide funcional a lo largo de la vida de un organismo, relacionando sus cambios conformacionales con la actividad molecular y el deterioro de la memoria. Y demuestra, además, que es posible favorecer la recuperación de estados estructurales de Orb2 característicos de los estados juveniles y mejorar la memoria en moscas de la fruta envejecidas.

La investigación revela que estos agregados no son estructuras estáticas, sino que experimentan una reorganización progresiva con el envejecimiento. Mientras que las conformaciones predominantes en las moscas jóvenes favorecen la síntesis de proteínas necesarias para consolidar los recuerdos, las que se acumulan con la edad pierden progresivamente su capacidad para promover esta actividad.

Siete estructuras amiloides diferentes

Mediante microscopía electrónica criogénica, los investigadores han identificado en alta resolución siete estructuras amiloides diferentes y reconstruido una trayectoria de reorganización progresiva hacia conformaciones cada vez más complejas a lo largo de la vida de la mosca. Esta evolución tiene consecuencias funcionales. Las estructuras características de moscas jóvenes favorecen la síntesis de proteínas, un proceso esencial para consolidar la memoria a largo plazo. Por el contrario, las conformaciones que predominan en animales envejecidos pierden gran parte de esta capacidad. Esta pérdida de actividad está asociada con una menor capacidad de los agregados envejecidos para reclutar factores moleculares necesarios para activar la síntesis de proteínas.

De este modo, el estudio conecta, por primera vez, la evolución estructural de un amiloide funcional durante la vida de un organismo con cambios en su actividad molecular y en una función neuronal tan compleja como la memoria.

Transformación reversible

Una de las conclusiones más relevantes del trabajo es que las consecuencias funcionales de estas transformaciones no son necesariamente irreversibles. Los investigadores estudiaron el papel de determinadas chaperonas moleculares, proteínas que participan en el control del plegamiento, la estabilidad y la organización de otras proteínas.

Los experimentos demostraron que aumentar la presencia de una chaperona denominada Funes en determinadas neuronas de moscas envejecidas favorece la aparición de estados estructurales de Orb2 característicos de las etapas juveniles.

«Por primera vez hemos podido observar cómo la estructura de un amiloide funcional evoluciona a lo largo de la vida de un organismo y cómo estos cambios se relacionan con su pérdida de función y, consecuentemente, con la pérdida de memoria», comenta Rubén Hervás Millán, de la Universidad de Hong Kong.

«Esta plasticidad estructural puede ser determinante para procesos fisiológicos esenciales, como la memoria, y también para comprender los mecanismos moleculares asociados a la neurodegeneración», añade Javier Oroz, del IQF-CSIC.

Los resultados obtenidos refuerzan la importancia de los estados estructurales de Orb2 para su función neuronal y sugieren que la regulación de la plasticidad conformacional de los amiloides podría constituir una estrategia para investigar los mecanismos moleculares del deterioro cognitivo. 

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