PIF2025 - AGREPOPTOSIS: MUERTE CELULAR POR FERROPTOSIS INDUCIDA POR AGREGACION DE PROTEINAS - (PID2024-155904NB-I00)

El correcto funcionamiento de los procesos celulares depende de las interacciones coordinadas de proteínas y, por tanto, desequilibrios en la homeostasis proteica (proteostasis) subyacen a la patogénesis de diversos trastornos humanos como el cáncer, la diabetes o las enfermedades neurodegenerativas. En estas patologías, la alteración de la proteostasis conlleva la agregación de proteínas específicas que, en última instancia, es la causa de la enfermedad. Nuestro grupo ha caracterizado un papel protector del glutatión reducido (GSH) en modelos de proteotoxicidad causada por proteínas propensas a la agregación en levadura, Caenorhabditis elegans y cultivos celulares. Así, hemos demostrado que el GSH modula la actividad de la maquinaria de autofagia y que deficiencias en la disponibilidad de GSH, tanto por manipulación genética como farmacológica, perjudica la degradación de los agregados proteicos por autofagia, provocando la muerte celular. Sin embargo, se desconoce el tipo de muerte celular, así como los mecanismos moleculares que gobiernan este fenotipo letal asociado a la agregación de proteínas cuando la homeostasis del GSH está alterada. En esta solicitud, proponemos explorar la hipótesis de que la deficiencia de GSH en modelos celulares y animales de agregación de proteínas afecta a la agrefagia, un tipo de autofagia selectiva de agregados proteicos, y que defectos en la eliminación de dichos agregados induce ferroptosis, una muerte celular descubierta recien