Identificación de candidatos terapéuticos para el Síndrome de Hipoventilación Central Congénita

Método de cribado in vitro mediante espectroscopía de RMN de compuestos terapéuticos para el Síndrome de Hipoventilación Central Congénita (CCHS). Está basado en la identificación de agentes activos que inhiben cambios en la estructura secundaria del factor de transcripción PHOX2B.

Necesidad del Mercado: El síndrome CCHS es un trastorno genético poco común causado por mutaciones heterocigotas en el gen PHOX2B, que provoca dificultades respiratorias potencialmente mortales. PHOX2B es un factor de transcripción esencial para el desarrollo del sistema nervioso autónomo, en particular en los centros respiratorios del tronco encefálico. En el CCHS, las mutaciones en PHOX2B provocan la agregación de la proteína en el citoplasma, lo que afecta su actividad funcional. Actualmente, el único tratamiento disponible para el CCHS es la ventilación mecánica asistida. Por lo tanto, es fundamental identificar moléculas que puedan aliviar las dificultades respiratorias asociadas con la pérdida de función de PHOX2B

Solución propuesta: Las mutaciones de polialanina en PHOX2B son una de las causas del síndrome CCHS. Las duplicaciones de tripletes, que resultan en una expansión de +4 a +13 residuos adicionales de un tramo de 20 poliAla, representan aproximadamente el 90 % de las variantes causales de PHOX2B. Se ha determinado que estas expansiones de poliAla en PHOX2B, causan la disfunción de PHOX2B al reclutar la proteína en condensados macromoleculares sólidos e irreversibles.
Se ha desarrollado un método basado en RMN para identificar compuestos terapéuticos inhibidores de los cambios en la estructura secundaria de PHOX2B evitando así la formación de agregados.

Ventajas competitivas

Se han sintetizado varias construcciones de PHOX2B con diferentes regiones proteicas para mejorar la solubilidad y minimizar la complejidad espectral.
Los cambios estructurales en PHOX2B expandido se monitorizan de forma sencilla, lo que permite un cribado de alto rendimiento de compuestos terapéuticos.
La combinación de RMN y métodos de dispersión de luz proporciona una plataforma inigualable para identificar posibles compuestos terapéuticos.