PIF2025 - Estructura y (dis)función de proteínas en el metabolismo de nucleótidos de pirimidinas y glicosilación - (PID2024-162694NB-I00)

El proyecto investiga proteínas esenciales con funciones poco conocidas o "moonlighting” en rutas metabólicas centrales, su organización en complejos macromoleculares y su relación con enfermedades. El objetivo es integrar biología estructural y funcional y práctica clínica, ayudando a comprender las bases moleculares de la enfermedad, y ayudar en el diagnóstico y desarrollo de terapias. Estudiaremos tres dianas: - CAD, proteína multienzimática crítica en la biosíntesis de pirimidinas, cuya alteración provoca un grave trastorno neurometabólico. Estudiaremos su funcionamiento, localización y ensamblaje en una fábrica celular denominada “pirimidinosoma”. - Uracil fosforribosiltransferasa (UPRT) humana, proteína de función desconocida y no enzimática con posible papel regulador en la síntesis de nucleótidos. - Fosfomanomutasa 2 (PMM2) humana, implicada en la forma más frecuente de las enfermedades congénitas de la glicosilación. Desentrañaremos su mecanismo catalítico y buscaremos chaperonas moleculares que estabilicen su forma funcional, abriendo vías para terapias innovadoras. Este proyecto combina ingeniería y producción de proteínas, bioquímica, técnicas biofísicas y estructurales (cristalografía de rayos X, crio-microscopía electrónica, SAXS, dinámica molecular) y modelos celulares para avanzar en el conocimiento, el diagnóstico molecular de la enfermedad y el desarrollo de nuevas terapias.