PIF2025 - Descifrando el origen molecular del Síndrome TET3BEFAHRS (PID2024-162601OB-I00)

El Síndrome Beck-Fahrner dependiente de TET3 (BEFAHRS-TET3) es una enfermedad rara que se engloba en el espectro de trastornos hereditarios mendelianos de la maquinaria epigenética y que está causado por la presencia de una variante patogénica del gen TET3. Hasta la fecha, el mecanismo molecular responsable de la enfermedad sigue siendo desconocido. A pesar de la gran cantidad de cambios epigenéticos observados tras la pérdida de función de TET3, se ha hipotetizado que los síntomas clínicos característicos de BEFAHRS-TET3 dependen exclusivamente de un grupo específico de genes, cuya expresión génica se ve alterada en ausencia de TET3. Sin embargo, la identidad de dichos genes así como las vías de señalización en las que puedan jugar un papel clave no han sido todavía descritas. Recientemente, nuestro grupo ha descrito que la pérdida de función de TET3 conlleva a una deficiencia de la ATP sintasa. Además, nuestros datos preliminares apuntan hacia una posible malfunción de los lisosomas. Por ello, proponemos que una reducción de la actividad de la ATP sintasa combinada con una disfunción de la actividad lisosomal puede ser capaz de explicar la sintomatología del trastorno BEFAHRS-TET3, hipótesis que pretendemos evaluar en este trabajo. Nuestra estrategia ayudará a definir el origen molecular del trastorno BEFAHRS-TET3 y, como consecuencia, a mejorar la salud de los pacientes que la padecen.