PIF2025 - Caracterización de ratones con expresión modificada de factores de splicing - (PID2024-157495OB-I00)

El splicing alternativo (AS) del pre-ARNm es el procesamiento diferencial de intrones y exones para generar múltiples isoformas de transcritos a partir de genes individuales, aumentando así la diversidad molecular. Sin embargo, cuando no se ejecuta correctamente, el AS conduce a errores que pueden dar lugar a proteínas con función y estabilidad alteradas. Diversos factores de splicing (SF) y otras proteínas de unión a ARN (RBPs) son responsables de la regulación adecuada del AS, y cada vez hay más evidencia que implica el mal splicing en patologías que van desde cáncer y distrofias musculares hasta autismo y enfermedades neurodegenerativas. En cuanto a U2AF2 y su papel en el neurodesarrollo, este SF es un componente central del espliceosoma que se une a la secuencia polipirimidínica intrónica y desempeña un papel clave en la definición del sitio de splicing 3’, mediando así el splicing constitutivo. Sin embargo, también participa en el AS porque la unión de U2AF2 a la secuencia polipirimidínica es modulada por diferentes RBPs que influyen en el resultado del splicing. En nuestro proyecto anterior, los ratones TgU2AF2 que generamos para contrarrestar la disminución de U2AF2 en ratones con modelo de la enfermedad de Huntington no mejoraron el fenotipo de la enfermedad, pero observamos características conductuales interesantes en estos ratones por sí mismos, que deseamos caracterizar en detalle.