La historia de unas células dignas de un Premio Nobel

En los años 90 del pasado siglo, cuando comenzaba a adentrarme en los sinuosos caminos de la inmunología como campo de estudio profundo, recuerdo profesores y profesoras que nos hablaban de las células T supresoras con mucho escepticismo, arqueando las cejas y con sonrisa burlona. Por aquel entonces, era un concepto que causaba un intenso debate entre los inmunólogos, aunque estas células ya se habían descrito antes y se les atribuía la capacidad de modular y suprimir respuestas inmunes específicas. Estas células habían sido identificadas desde la década de 1970 como subpoblaciones de linfocitos T, glóbulos blancos que forman parte del sistema inmunitario, que podían inhibir la autoinmunidad y la activación excesiva del sistema inmune. Sin embargo, la falta de marcadores moleculares específicos y métodos para identificarlas de manera inequívoca llevó a que el campo cayera en descrédito, y hacia finales de los 80 y principios de los 90, muchos científicos dudaban de la existencia real de las “células T supresoras”.

A pesar de todas esas cejas levantadas, se aceptaba plenamente el fenómeno de la tolerancia transmisible, es decir, la capacidad de transmitir entre organismos una respuesta inmunitaria gracias a las células T. Fue hacia mediados de los años 90 cuando las investigaciones del Dr. Shimon Sakaguchi y su equipo demostraron experimentalmente la existencia de linfocitos T CD4+CD25+ con función supresora en modelos animales, reactivando el reconocimiento de la existencia real de estas células. Se bautizaron entonces con el nombre de células T reguladoras (Treg). Los experimentos cruciales del Dr. S. Sakaguchi y su equipo se realizaron utilizando ratones a los que se les extirpaba el timo (timectomizados), un órgano del sistema inmunológico ubicado detrás del esternón productor de las células T, y se les inducía enfermedades autoinmunes. Es decir, se inducían patologías en las que el sistema inmunitario ataca por error las células sanas de órganos y tejidos. Cuando, en estos ratones, se transferían linfocitos T de ratones sanos, observó que al incluir una subpoblación de células T CD4+CD25+ se prevenía la autoinmunidad, identificando así a las T supresoras o Treg como esenciales para regular la respuesta inmune.

Posteriormente, los experimentos realizados por los Drs. Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell demostraron experimentalmente que el gen Foxp3 era esencial para que las células T CD4+CD25+ sean funcionalmente reguladoras, cerrando el círculo entre la genética y la regulación inmunitaria. A raíz de estos descubrimientos, el equipo del Dr. Sakaguchi demostró que la introducción de Foxp3 en células T convencionales las convertía en Tregs, lo que consolidó a Foxp3 como el interruptor maestro del linaje regulador.

Estos trabajos revelaron la existencia de una segunda línea de defensa inmunitaria fuera del timo, donde las Tregs mantienen la tolerancia periférica. Se postularon las células Tregs como las guardianas del sistema inmunitario e hicieron cambiar la forma en la que entendíamos nuestro sistema inmune y los mecanismos de control que ejerce sobre sí mismo, fundamentales para controlar el sistema inmunitario y prevenir que ataque al propio organismo. Es por estas razones, por las que el Premio Nobel de Medicina 2025 ha sido otorgado a los investigadores de EE. UU. y Japón, Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi, respectivamente.

Células clave para el sistema inmunitario

El premio ha reconocido los hallazgos pioneros referentes a la tolerancia inmunológica periférica y la regulación del sistema inmune, focalizados en las células Treg. Estas células constituyen un mecanismo esencial para evitar que el sistema inmunitario ataque tejidos propios del organismo, protegiendo así contra el desarrollo de enfermedades autoinmunes, como por ejemplo la diabetes tipo 1, lupus, esclerosis múltiple y diversas patologías inflamatorias. Su función es modular la respuesta de los linfocitos autorreactivos (aquellos que atacan por error al propio organismo), permitiendo una tolerancia segura ante la gran diversidad antigénica presente en los individuos, es decir, la gran variedad de antígenos que el sistema inmune puede reconocer.

El descubrimiento de las células Treg implicó la identificación del gen FOXP3, el cual codifica un factor de transcripción clave para el desarrollo y función de estas células supresoras. Mutaciones en este gen se han relacionado directamente con síndromes autoinmunes severos en humanos, ejemplificando el papel crítico de las Treg en el equilibrio del sistema inmunitario. El sistema inmune, por tanto, no solo defiende contra patógenos, sino que ejerce vigilancia y control interno sobre potenciales reacciones autodestructivas.

Las aplicaciones clínicas resultantes de estos descubrimientos han sido múltiples y transversales. Por un lado, han permitido el diseño de novedosas terapias para enfermedades autoinmunes y han mejorado el manejo del rechazo en trasplantes de órganos mediante la modulación de las células Treg. Por otro lado, la inhibición selectiva de estas células se estudia en el contexto de la inmunoterapia contra el cáncer, favoreciendo una respuesta antitumoral más activa por parte del propio organismo. Adicionalmente, se están desarrollando estrategias personalizadas que equilibran la acción de las células T reguladoras según la patología subyacente, expandiendo la capacidad terapéutica en medicina de precisión.

El avance logrado por estos investigadores ha transformado el paradigma de la inmunología moderna, abriendo campos inexplorados sobre la modulación del sistema inmune, su impacto en la homeostasis tisular (capacidad de un tejido para mantener su equilibrio interno) y la posibilidad de diseñar terapias celulares y genéticas que restauren la tolerancia inmunológica o potencien la lucha antitumoral en beneficio del paciente. La inmunología como la entendemos hoy no sería posible sin los hallazgos de estos tres científicos. ¡Gracias a los tres y enhorabuena!

María Montoya es investigadora en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC)

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