Gotas para devolver la humedad a los ojos

Gran parte de lo que hoy se sabe sobre la sensibilidad de la córnea y los mecanismos moleculares y celulares que la sustentan lo debemos a Carlos Belmonte, fundador del Instituto de Neurociencias de Alicante (CSIC-UMH) en 1990. En 2009, recibió el Premio Nacional de Investigación Biomédica por "su brillante labor científica y su importante contribución al fomento de la investigación biomédica en España y en el ámbito internacional".

Su trabajo sobre los mecanismos neurobiológicos de la sensibilidad de la córnea incluye sus alteraciones en pacientes con ojo seco. Belmonte demostró que la humedad de la superficie ocular está regulada, en parte, por los termorreceptores de frío de la córnea y que la enfermedad del ojo seco puede ser resultado de daños o pérdida de estas fibras.

Con el tiempo ese hallazgo permitió la creación de una empresa de base tecnológica, Avizorex, con la que en breve puede obtenerse una solución para el tratamiento de esa patología, que afecta a millones de personas en todo el mundo. Sin duda una demostración directa de que la ciencia es rentable. “Pero hay que arriesgar para obtener beneficios y en Europa esa mentalidad es difícil de encontrar”, adelanta.

El profesor Belmonte fue pionero en salvar el gran trecho que separa la investigación científica básica de la comercialización de sus resultados. “No hay que investigar buscando solo el beneficio económico, pero hay que saber reconocer la oportunidad cuando se presenta”, aclara en relación con las patentes que su investigación ha proporcionado.

Su grupo de trabajo se ha centrado en entender cómo los estímulos físicos y químicos del medio externo se transforman en sensaciones conscientes. “En los últimos años, uno de los aspectos que nos interesó mucho fue averiguar cómo se detectan los descensos de temperatura, estudiando los canales iónicos presentes en las terminaciones nerviosas de frío, que se encargan de medirlos. Utilizamos como modelo la córnea del ojo, un tejido muy simple que posee gran número de terminaciones nerviosas de frío. Y confirmamos que la detección del frío está mediada por un canal iónico denominado TRPM8 (Transient Receptor Potential Melastatin 8), descubierto por David Julius y Ardem Patapoutian, Premios Nobel de Medicina 2021.

“Para nuestra sorpresa, observamos que los ratones a los que habíamos eliminado TRPM8 de los nervios de la córnea, lagrimeaban la mitad que los normales. Además, vimos que las fibras nerviosas de frío estaban silentes y no respondían a los cambios de temperatura como en los animales intactos, en los que esos nervios envían continuamente impulsos al cerebro señalando los cambios de temperatura ambiente”, explica Belmonte.

Dedujeron que, posiblemente, cuando se evapora la superficie del ojo, que está humidificada por la lágrima, la temperatura baja y estimula las terminaciones del frío, lo que aumenta reflejamente la lagrimación, contrarrestando el secado de la superficie ocular. “Esto parecía ser un mecanismo de regulación nerviosa para ajustar la secreción lagrimal al grado de sequedad de la superficie del ojo”, explica Belmonte, una idea que dio lugar a una patente registrando la posibilidad de usar los fármacos estimulantes del canal TRPM8 para excitar las terminaciones de frío y aumentar la producción de lágrimas en el ojo seco.

Estas observaciones se publicaron en Nature Medicine y posteriormente otro trabajo publicado en Nature Communications, esta vez en colaboración con colegas ingleses, demostró que los receptores del frío no solo regulan la producción de lágrimas, sino también la frecuencia de parpadeo, que las distribuye homogéneamente por la superficie del ojo.

“Yo estaba muy implicado en temas vinculados con patentes, porque desde el CSIC y la UMH nos insistían en desarrollar investigación traslacional y patentar nuestros descubrimientos, como investigador principal de nuestro grupo, con Félix Viana, investigador del CSIC, y Juana Gallar, de la UMH, como mis colegas más senior. Sin embargo, la patente se quedó parada un tiempo, porque los científicos no somos buenos vendedores de patentes”, señala Belmonte.

Cuando el científico encuentra al econfrioomista

En este punto entró en escena Patrick Tresserras. Era muy joven, 27 años, pero muy inteligente y con las ideas claras. “Había hecho una búsqueda de patentes del CSIC y encontró la nuestra, lo que en mi opinión tenía un gran mérito”, resalta Belmonte. “He pensado que la idea de usar un agonista del canal del frío TRPM8, como posible diana terapéutica para estimular la secreción de lágrimas, es estupenda y me gustaría hacer una empresa con usted”, le explicó Tresserras. “Le escuché divertido y le dije que adelante”.

Así surgió la compañía que llamaron Avizorex, y Tresserras se encargó de los aspectos empresariales, empezando por buscar financiación, que encontró enseguida, “porque sabía ser convincente, estaba muy bien preparado y creía en el proyecto”. Puso en marcha las etapas necesarias para la obtención de una diana terapéutica con un gran potencial para tratar el ojo seco.

El futuro fármaco se dispensará en forma gotas para estimular la secreción lagrimal en el ojo. / Istockphoto

El profesor Belmonte le ayudó en la parte científica. En Alicante trabajaban con agonistas de TRPM8 y ya habían identificado un buen candidato. Tresserras consiguió los fondos y organizó el difícil proceso de aprobación por las instituciones oficiales: inocuidad del producto, tolerancia y posibilidades de uso clínico, consiguiendo finalmente recursos privados para hacer un ensayo clínico de fase I/II.

Ambos asistieron en San Francisco (EEUU) a una reunión con las grandes compañías mundiales y fondos financieros relacionados con el ojo. Una de ellas fue más receptiva y meses después les hicieron una oferta para licenciar el producto. “Nuestra compañía sólo tenía el agonista de TRPM8 que habíamos seleccionado y preferimos ofrecerles que la compraran. Y se vendió por una cantidad sustancial, en parte vinculada a su éxito futuro. A mediados del 2022 terminaron un ensayo clínico muy amplio, que demostró la efectividad del fármaco. Ahora están en marcha dos ensayos de fase III, dirigidos a la aprobación de la comercialización por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

El futuro fármaco se dispensará en forma de gotas para estimular la secreción lagrimal en el ojo seco, condición muy común cuando no hay suficiente lubricación y humectación de la superficie ocular, ya sea por lágrimas insuficientes o de mala calidad. Quienes lo padecen experimentan picor, sensación de arena en los ojos, visión borrosa y fotosensibilidad.

Pese a su historia de éxito en patentes, para Belmonte la investigación científica no se debe hacer pensando en descubrimientos con valor aplicado sino en avanzar en conocimiento. La mayoría de las investigaciones pueden no tener una utilidad inmediata (los Nobel son un claro ejemplo). Pero otras investigaciones se basarán en ellas y aquel primer hallazgo puede acabar teniendo una trascendencia inesperada. Por eso, concluye, “no creo que haya que ir buscando el lucro en la investigación, basta con saber reconocer la oportunidad cuando se presenta”, concluye.

El negocio de arriesgar

En noviembre de 2019, la farmacéutica Aerie Pharma anunció la adquisición de Avizorex Pharma, empresa startup especializada en oftalmología con sede en el Parc Científic de Barcelona (PCB). La operación, que aún está pendiente de cierre, supone 9 millones de euros y pagos adicionales sujetos al logro de ciertos hitos, más regalías por ventas netas, que aún disfrutan el CSIC, la UMH y los accionistas, matiza Belmonte.

“Desarrollar una compañía es más fácil en Estados Unidos. El problema en España es la financiación en general. Y que conste que nosotros hemos obtenido fondos españoles y lo estamos haciendo otra vez con tres nuevas compañías que hemos iniciado con éxito. Sin embargo, cuando quieres lanzarlas a lo grande, sigue siendo mejor hacerlo en Estados Unidos”, resalta.

¿Qué falla en Europa? El profesor Belmonte lo tiene muy claro: “En gran medida, los fondos españoles son mucho menos capital-riesgo que los americanos. En Estados Unidos arriesgan más y ganan más; aquí los inversores son más conservadores, ponen poco dinero en relación con las posibilidades que ofrece el producto”.

Otro factor importante para mover empresas como Avizorex, “es apostar por la gente joven, la única manera de que funcione. Se pierden nueve de cada diez inversiones en el paso del laboratorio al mercado, el denominado valle de la muerte. Pero con que tengas éxito en una, ya ganas. Con Avizorex se puede llegar a obtener cien veces lo invertido. Y eso da mucho margen a los inversores. Yo creo que hay que estimular a los emprendedores valientes”. Ese fue el papel de Patrick Tresserras, recién terminada su carrera de Económicas y Empresariales. “Empezó con su propio capital, unos ahorritos minúsculos -explica Belmonte-. Después, ambos pusimos dinero para la compañía”.

Pilar Quijada Garaballu / IN-CSIC Comunicación

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