RESTORING IMMUNE RESILIENCE THROUGH GUT MICROBIOME BIOTECHNOLOGY FOR HEALTHY AGEING

El envejecimiento se asocia con un deterioro progresivo de la función inmunitaria, caracterizado por inmunosenescencia, inflamación crónica de bajo grado (inflammageing), alteraciones del microbioma intestinal y una menor capacidad de respuesta frente a infecciones y vacunas. REGAIN4AGE propone una estrategia biotecnológica innovadora para comprender, predecir y mejorar la resiliencia inmunitaria durante el envejecimiento mediante la modulación dirigida del eje intestino¿microbioma¿sistema inmunitario. El proyecto desarrollará una plataforma de Biotecnología de Precisión del Microbioma (PMB) basada en compuestos bioactivos sostenibles, prebióticos, probióticos y simbióticos. Se investigarán fracciones ricas en polifenoles y glicanos obtenidas de subproductos agroalimentarios y biomasa de algas, incluyendo bagazo de uva Albariño, residuos de arándano y el alga Laminaria. Estas intervenciones se seleccionarán y optimizarán según su capacidad para modular la composición y funcionalidad del microbioma, favorecer la producción de metabolitos beneficiosos, preservar la barrera intestinal y mejorar la regulación inmunitaria. La eficacia de las intervenciones se evaluará mediante un modelo experimental de inmunización con la glicoproteína E recombinante (gE) del virus varicela-zóster (VZV), utilizando ratones jóvenes y envejecidos fisiológicamente de ambos sexos. Este modelo permitirá cuantificar las diferencias asociadas a la edad en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas, la producción de anticuerpos, la activación de linfocitos T y la memoria inmunológica. Además, el trasplante de microbiota fecal de animales jóvenes a envejecidos permitirá investigar la contribución causal del microbioma a la inmunosenescencia y su posible reversibilidad. Paralelamente, se utilizarán modelos gastrointestinales dinámicos SHIME con microbiota de donantes humanos previamente vacunados frente al VZV y sin vacunar de diferentes edades para estudiar las transformaciones microbianas, las interacciones huésped¿microbioma y las respuestas a las intervenciones en condiciones fisiológicamente relevantes. REGAIN4AGE integrará tecnologías meta-multiómicas avanzadas aplicadas a muestras biológicas obtenidas de los modelos murinos jóvenes y envejecidos, incluyendo células inmunitarias, sangre, tejidos intestinales, contenido intestinal y muestras fecales, así como muestras procedentes de los sistemas gastrointestinales dinámicos SHIME. Estas muestras se analizarán mediante tecnologías meta-multiómicas avanzadas, incluyendo metagenómica, metatranscriptómica, metaproteómica, metabolómica, lipidómica, glicómica y volatilómica, junto con análisis inmunológicos y funcionales. Se investigarán especialmente los metabolitos microbianos y las vías de señalización relacionadas con la activación del receptor de linfocitos T (TCR) y mTORC1. La integración de estos datos mediante biología de sistemas, modelos mecanísticos e inteligencia artificial explicable permitirá identificar biomarcadores, descubrir mecanismos moleculares y predecir las respuestas a las intervenciones, estableciendo las bases para futuros gemelos digitales de resiliencia inmunitaria. Mediante un proceso iterativo de Diseño¿Construcción¿Ensayo¿Aprendizaje (DBTL), el proyecto desarrollará y validará un Prototipo de Intervención Biotecnológica del Microbioma (MBIP), basado en la estrategia más prometedora. Durante sus 48 meses, REGAIN4AGE pretende avanzar desde TRL 2 hasta TRL 4, demostrando eficacia preclínica, seguridad preliminar y viabilidad tecnológica. REGAIN4AGE aspira a transformar la investigación sobre el envejecimiento inmunitario en una biotecnología predictiva y de precisión, proporcionando nuevas estrategias para prevenir, retrasar o revertir parcialmente el deterioro inmunitario asociado a la edad y promover un envejecimiento más saludable.