[FPI2019] Señalización en la muerte celular

Durante la progresión tumoral, el desarrollo de una vasculatura aberrante incapaz de un aporte adecuado de nutrientes origina un estrés metabólico en la célula tumoral. A diferencia de la hipoxia, la forma en que la privación de nutrientes afecta regionalmente al crecimiento tumoral y a la respuesta terapéutica, es todavía poco conocida. Comparando muestras tumorales de pacientes con muestras de tejidos normales adyacentes, la glutamina es uno de los metabolitos más claramente reducidos en los tumoresAdemás, en comparación con otros aminoácidos, los niveles de glutamina en la región central de tumores sólidos están marcadamente disminuidos. Sin embargo, los efectos de estos bajos niveles de glutamina en tumores sólidos sobre el crecimiento y la progresión tumoral siguen siendo objeto de estudio preferente. Nuestros resultados recientes indican que el tratamiento con L-asparaginasa, a través de su actividad de glutaminasa, regula negativamente la expresión del inhibidor de caspasas iniciadoras FLIP y sensibiliza a células de tumor de mama triple negativo al ligando de muerte TRAIL. Además, nuestros datos preliminares revelan que la limitación de glutamina induce una respuesta apoptótica en células tumorales humanas de diferente origen, mediante un mecanismo que depende del receptor 2 de TRAIL (TRAIL-R2) y de caspasa-8. Sin embargo, la activación de TRAIL-R2 no siempre induce apoptosis en las células diana. Así, en poblaciones clonales de células diana expuestas a TRAIL, algunas células experimentan apoptosis y otras sobreviven, exhibiendo éstas un fenotipo inflamatorio. En este contexto, también se ha demostrado recientemente que la activación de TRAIL-R por TRAIL en células tumorales induce una respuesta inmune proinflamatoria dependiente de caspasa-8, contribuyendo de este modo al crecimiento tumoral.

Todas estas observaciones apuntan a un doble papel de la caspasa-8 en el cáncer y sugieren la existencia de mecanismos moleculares que modulen la función de la caspasa-8. Nuestro proyecto propone estudiar las bases moleculares de los diferentes resultados de la respuesta al estrés metabólico en las células tumorales. Para abordar este estudio, nuestro proyecto plantea varios objetivos:

1) Descifrar el mecanismo de ensamblaje y la función de la plataforma TRAIL-R2/Caspase-8 inducida por estrés metabólico en la regulación de un microambiente inmunitario que favorece la progresión tumoral;

2) Estudiar el papel de la rigidez de la matriz extracelular y los activadores transcripcionales YAP/TAZ en la regulación del ensamblaje y la función de la plataforma TRAIL-R2/caspasa-8 en respuesta al estrés metabólico en células tumorales

y 3) Obtener nueva información sobre el control del destino de las células tumorales por señales microambientales, investigando el papel del metabolismo de la glutamina y la señalización a través de la plataforma TRAIL-R2/caspasa-8 en la activación de apoptosis en esferoides tumorales. El logro de los objetivos de este proyecto permitiría avanzar en el conocimiento de los mecanismos moleculares que determinan el destino celular en células tumorales que, con frecuencia, están expuestas a condiciones ambientales desfavorables. Esto, a su vez, permitiría la identificación de posibles dianas para la acción antitumoral y proporcionaría nuevos marcadores tumorales relacionados con la respuesta al estrés, que pueden tener un valor pronóstico.

Tema:PROFUNDIZACION EN EL CONOCIMIENTO DEL CONTROL DE LA PROGRESION TUMORAL POR EL MICROAMBIENTE: PAPEL DE LAS PLATAFORMAS DE SEÑALIZACION TRAIL-R2/CASPASA-8

Grupo: Señalización en la muerte celular

Email: abelardo.lopez@cabimer.es

Referencia: PGC2018-093960-B-I00

Instituo: Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa-CABIMER