PIF2024 - Nuevos modelos para estudiar el síndrome SINO (PID2023-153284OB-I00)

Las enfermedades raras afectan aproximadamente al 7% de la población mundial. Su etiología es difícil de identificar, y a menudo carecen de tratamientos efectivos, por lo que existe una necesidad apremiante de conocer sus bases moleculares e identificar dianas terapéuticas. Este proyecto persigue conocer los mecanismos moleculares de una enfermedad rara causada por variantes del gen KIDINS220, conocida como síndrome SINO (Spastic paraplegia, Intellectual disability, Nystagmus and Obesity). En un trabajo reciente hemos identificado signos adicionales a la paraplejia espástica, la discapacidad intelectual, el nistagmo y la obesidad, (Alstrup et al. Genetics Medicine, 2024). La hidrocefalia, causada por un acúmulo de líquido cefalorraquídeo, es una condición frecuente en los pacientes con SINO. Hemos demostrado que los ratones deficientes en Kidins220 son hidrocefálicos y presentan alterado el principal canal de agua cerebral, la acuaporina-4 (Del Puerto et al. Mol Psychiatry 2021). No existen modelos experimentales del síndrome SINO, por lo que aquí nos planeamos generar, por técnicas de edición génica, células pluripotentes inducidas humanas (hiPSC) y ratones portadores de variantes patogénicas del gen KIDINS220 en los que estudiar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a los signos fenotípicos de este complejo síndrome. Para su estudio emplearemos análisis celómicos, transcriptómicos, metabolómicos, proteómicos y de imagen biomédica de última generación.